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Linfocitos B Tipos y Descubrimientos

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Los linfocitos B, son un tipo de glóbulo blanco del subtipo de linfocitos. Funcionan en la inmunidad humoral componente del sistema inmune adaptativo por secretoras de anticuerpos. demás, las células B presentan antígeno(también se clasifican como células profesionales presentadoras de antígeno (CPA) ) y secretan citoquina.

En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea, que se encuentra en el núcleo de la mayoría de los huesos. En las aves , las células B maduran en la bolsa de Fabricio, un órgano linfoide. (La “B” de las células B proviene del nombre de este órgano, donde fue descubierto por primera vez por Chang y Glick, y no por la médula ósea, como comúnmente se cree).

Las células B, a diferencia de las otras dos clases de linfocitos, células T y células asesinas naturales, expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular. BCRs permitir que la célula B a enlazar un específico antígeno  contra el que se iniciará una respuesta de anticuerpos.

Qué hace que un linfocitos sea una célula B

Qué hace que un linfocitos sea una célula B

El desarrollo de células B en ratones y humanos ha sido ampliamente estudiado, y la reorganización funcional de los loci de Ig es una condición sine qua non. Esto ocurre a través de un proceso propenso a errores que implica la reorganización combinatoria de los segmentos del gen V, D y J en el locus de la cadena H y los segmentos del gen V y J en los loci de la cadena L. cusumu Tonegawa recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1987 por este descubrimiento. En ratones y humanos, esto ocurre principalmente en el hígado fetal y la médula adulta, que culmina en el desarrollo de un repertorio diverso de VDJ funcional H y VJ Lreordenamientos que codifican el receptor de células B (BCR).

Sin embargo, en otras especies (por ejemplo, pollos y conejos) el desarrollo del repertorio de Ig preinmune se produce principalmente en GALT, y la diversificación del repertorio usa el mecanismo de conversión génica. El descubrimiento de los genes activadores de la recombinación 1/2 ( RAG-1/2 ) a finales de la década de 1980 por David Baltimore y sus colegas proporcionó la explicación mecanicista de los pasos iniciales de rotura de la cadena de ADN en la reorganización del receptor de Ig y T (Schatz et al y Oettinger et al).

El desarrollo temprano de las células B se caracteriza por la reorganización ordenada de los loci de la cadena I y L, y las propias proteínas Ig desempeñan un papel activo en la regulación del desarrollo de las células B. El descubrimiento de cadenas sustitutivas (SLC) es fundamental para comprender cómo se regula el desarrollo temprano de las células B. Originalmente identificado en células murinas de linaje B, el SLC es un heterodímero que consiste en 2 proteínas distintas designadas originalmente como λ5 y VpreB. Estas 2 proteínas se aparean con la cadena μH para formar el llamado pre-BCR en células pre-B murinas y humanas.

Las células pre-B surgen de células progenitoras (pro-B) que no expresan ni el pre-BCR ni la Ig de superficie) Si las interacciones pre-BCR con ligando (s) puede servir como un estímulo proliferativo y por lo tanto ampliar las células pre-B con reordenamientos de la cadena μH funcional sigue siendo desconocido. Aunque se han descrito posibles ligandos pre-BCR, la solución de estructura cristalina reciente de una forma soluble del pre-BCR humano sugiere que la oligomerización independiente del ligando es un mecanismo probable de la señalización mediada por preCRC. Posteriormente, la expresión de BCR es un requisito para el desarrollo de las células B y la supervivencia en la periferia.

La activación y diferenciación de células B inducida por antígeno en tejidos linfoides secundarios está mediada por cambios dinámicos en la expresión génica que dan lugar a la reacción del centro germinal (GC) (ver la sección sobre maduración de células B). La reacción de GC se caracteriza por expansión clonal, recombinación de cambio de clase (CSR) en el locus IgH, hipermutación somática (SHM) de genes V H, y selección para una afinidad aumentada de un BCR por su epítope antigénico único a través de la maduración de afinidad.

La CSR, también conocida como cambio de isotipo, se demostró por primera vez en el pollo. Una década después del descubrimiento de RAG1 / 2, Honjo y sus colegas (Muramatsu et al) demostraron que la CSR y la SHM están mediadas por una enzima denominada citidina desaminasa (AID) inducida por la activación. Es de esperar que la expresión de AID de células B se induzca en los GC donde ocurren CSR y SHM.

Existen 2 teorías sobre cómo funciona el AID para promover la diversificación de anticuerpos. Uno sugiere que AID lleva a cabo una función de “edición de ARN”, no siendo la fuente de la actividad del hipermutador, per se, sino que coopera con otra proteína para mediar en el SHM Una visión más predominante postula que AID participa más directamente para efectuar la mutación de los genes IgH a nivel del ADN. Desafortunadamente, generar un repertorio diverso de Ig protectora puede ser nocivo porque AID puede colaborar con otras enzimas para generar translocaciones cromosómicas que involucran c-mycy el locus IgH en algunos linfomas de células B.

El desarrollo de linfocitos requiere la acción concertada de una red de citoquinas y factores de transcripción que regulan positivamente y negativamente la expresión génica. La interleucina-7 derivada de células estromales de la médula (IL-7) es una citocina no redundante para el desarrollo de células B murinas que promueve la transposición de V a DJ y transmite señales de supervivencia / proliferación. FLT3-ligando y TSLP juegan papeles importantes en el desarrollo de células B fetales.

Las citoquinas que regulan el desarrollo de las células B humanas no se comprenden tan bien.  Sin embargo, la presencia de los números normales de células B circulantes en pacientes de inmunodeficiencia primaria con mutaciones en genes que codifican la IL-7R sostiene que el desarrollo de células B en esta etapa de la vida no requiere la señalización de IL-7R.  Un experimento informativo de la naturaleza sería un paciente con una mutación nula en el gen IL-7, pero aún no se ha descrito ningún paciente de este tipo. La citocina (o citoquinas) que promueven el desarrollo de células B de médula en todas las etapas de la vida humana sigue siendo desconocida.

Al menos 10 factores de transcripción distintos regulan las primeras etapas del desarrollo de las células B, con E2A, EBF y Pax5 siendo particularmente importantes en la promoción del compromiso y la diferenciación del linaje B.  Pax5, originalmente caracterizado por su capacidad para unirse a secuencias promotoras en loci de Ig, puede ser el factor de transcripción más multifuncional para las células B.

Ratones deficientes en Pax5 tienen un arresto en el desarrollo de células B en la transición de la reorganización DJ a VDJ. Una revelación importante vino del descubrimiento de que Pax5 puede activar los genes necesarios para el desarrollo de las células B y reprimir los genes que desempeñan papeles críticos en el desarrollo de células que no pertenecen al linaje B. Por lo tanto, las células pro-B deficientes en Pax5 albergan la capacidad de adaptar destinos del linaje no B y desarrollar otros linajes hematopoyéticos.

Pax5 también regula la expresión de al menos 170 genes, un número significativo de ellos es importante para la señalización de células B, la adhesión y la migración de células B maduras. Condicional Pax5 deleción en células B murinas maduras puede resultar en la desdiferenciación a un progenitor hematopoyético comprometido y la posterior diferenciación en células T de linaje bajo ciertas condiciones.

Es notable que la eliminación de la función de este único factor de transcripción puede conducir a un cambio tan profundo en el destino del desarrollo. Una pregunta obvia es si tal desdiferenciación ocurre en ratones normales (o humanos sanos)? Alteraciones en el Pax5locus también puede tener consecuencias nefastas; los ratones que carecen de Pax5 con frecuencia desarrollan linfomas de alto grado. Por otra parte, hasta el 30% de los casos recién diagnosticados de linaje B LLA infantil albergan somáticas Pax5 mutaciones, lo que representa deleciones principalmente monoallelic. Esto proporciona una nueva perspectiva sobre la bien conocida detención de la maduración en el desarrollo temprano de células B que caracteriza esencialmente a todos los casos de LLA infantil.

Tipos de células B 

  • Plasmablast: célula de secreción de anticuerpos de proliferación efímera que surge de la diferenciación de células B. Los plasmoblastos se generan temprano en una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno diana en comparación con la célula plasmática..Los blastos plasmáticos pueden ser el resultado de la activación de las células B independiente de las células T o la respuesta extrafolicular de la activación de las células B dependiente de las células T.

 

  • Célula plasmática: célula de secreción de anticuerpos no proliferativa de vida larga derivada de la diferenciación de células B. Hay evidencia de que las células B se diferencian por primera vez en una célula similar a un plasmablast, luego se diferencian en una célula plasmática. Las células plasmáticas se generan más adelante en una infección y, en comparación con los blastos plasmáticos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su antígeno objetivo debido a la maduración de afinidad en el centro germinal (GC) y producen más anticuerpos. Las células plasmáticas típicamente resultan de la reacción del centro germinal de la activación de las células B dependiente de las células T, sin embargo, también pueden ser el resultado de la activación de las células B independiente de las células T.

 

  • Célula linfoplasmocitoide – Una célula con una mezcla de linfocitos B y características morfológicas de células plasmáticas que se cree que están estrechamente relacionadas con o un subtipo de células plasmáticas. Este tipo de célula se encuentra en discrasias de células plasmáticas premalignas y malignas que están asociadas con la secreción de proteínas monoclonales IgM; estas discrasias incluyen gammapatía monoclonal IgM de significado indeterminado y macroglobulinemia de Waldenström.  

 

  • Célula B de memoria – Célula B inactiva derivada de la diferenciación de células B. Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta secundaria de anticuerpos) si detectan el antígeno que ha activado su célula B parental (las células B de memoria y sus células B parentales comparten el mismo BCR, así detectan el mismo antígeno). Las células B de memoria se pueden generar a partir de la activación dependiente de células T a través de la respuesta extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como de la activación independiente de células T de células B1.

 

  • Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2): el tipo más común de célula B y, cuando no circula a través de la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (SLO). Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección.

 

  • Zona marginal (MZ) de células B: se encuentra principalmente en la zona marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. Pueden someterse tanto a la activación dependiente de las células T como de las células T, pero preferentemente se someten a la activación independiente de las células T.

 

  • B-1 cell: surge de una vía de desarrollo diferente de FO B cells y MZ B cells. En ratones, predominantemente pueblan la cavidad peritoneal y la cavidad pleural, generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), se defienden contra los patógenos de la mucosa y exhiben principalmente la activación independiente de las células T. No se ha descubierto un verdadero homólogo de las células B-1 de ratón en humanos, aunque se han descrito varias poblaciones celulares similares a las células B-1.

 

  • Células B-2 – células FO B y células B MZ.

 

  • Célula reguladora B (Breg): un tipo de célula B inmunosupresora que detiene la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos a través de la secreción de IL-10, IL-35 y TGF-β. Además, promueve la generación de células reguladoras T (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar su diferenciación hacia las Tregs. No se ha descrito ninguna identidad de célula Breg común y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. Actualmente no se sabe si los subconjuntos de células Breg están relacionados con el desarrollo y cómo se produce exactamente la diferenciación en una célula Breg. Hay evidencia que muestra que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en células Breg a través de mecanismos que involucran señales inflamatorias y reconocimiento de BCR.

Descubrimientos de Linfocitos B

El descubrimiento de linfocitos participan en distintos componentes de la respuesta inmune centró la atención en los orígenes y la función de los linfocitos hace más de 40 años. Los estudios de las décadas de 1960 y 1970 demostraron que los linfocitos B y T eran responsables principalmente de las funciones básicas de producción de anticuerpos y respuestas inmunitarias mediadas por células, respectivamente. Las décadas que siguieron han sido testigos de un continuo desarrollo de complejidades en el desarrollo de células B, subconjuntos y funciones que no podrían haberse predicho.

Algunos de los descubrimientos más importantes que condujeron a nuestra comprensión actual de los linfocitos B como la fuente de anticuerpos protectores innatas y adaptativos se destacan en este ensayo. La diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B, sus roles reguladores independientes de la producción de anticuerpos, y los eventos moleculares que hacen que este linaje sea único también son considerados.

Finalmente, las perturbaciones en el desarrollo de células B que dan lugar a ciertos tipos de inmunodeficiencia congénita, leucemia / linfoma y enfermedad autoinmune se discuten en el contexto del desarrollo y la selección de células B normales. A pesar de los avances significativos que se han realizado a nivel celular y molecular, hay mucho más por aprender, y los estudios interdisciplinarios en hematología e inmunología continuarán allanando el camino para nuevos descubrimientos.

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Los linfocitos B
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Los linfocitos B
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Los linfocitos B, son un tipo de glóbulo blanco del subtipo de linfocitos. Funcionan en la inmunidad humoral componente del sistema inmune adaptativo por secretoras de anticuerpos. demás, las células B presentan antígeno(también se clasifican como células profesionales presentadoras de antígeno (CPA) ) y secretan citoquina. 
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