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Pseudogenes Tipos y Caracteristicas

Pseudogenes
Los pseudogenes son segmentos de ADN que están relacionados con genes reales. Los pseudogenes han perdido al menos alguna funcionalidad, relativa al gen completo, en la expresión del gen celular o en la capacidad de codificación de la proteína.  Los pseudogenes a menudo resultan de la acumulación de mutaciones múltiples dentro de un gen cuyo producto no es necesario para la supervivencia del organismo, pero también puede ser causado por la variación del número de copias genómicas (CNV) donde los segmentos de 1+ kb se duplican o eliminan.  Aunque no son completamente funcionales, los pseudogenes pueden ser funcionales, similares a otros tipos de ADN no codificante, que pueden funcion arfunciones reguladoras. El “pseudo” en “pseudogen” implica una variación en la secuencia relativa al gen codificador parental, pero no necesariamente indica una pseudo-función. A pesar de ser no codificante, muchos pseudogenes tienen papeles importantes en la fisiología normal y la patología anormal. 

Aunque algunos pseudogenes no tienen intrones ni promotores (tales pseudogenes se copian del ARN mensajero y se incorporan al cromosoma, y se denominan “pseudogenes procesados”),  otros tienen algunas características genéticas, como promotores, islas CpG y sitios de empalme. Son diferentes de los genes normales debido a la falta de capacidad de codificación de proteínas resultante de una variedad de mutaciones incapacitantes (p. Ej., Codones de parada prematuros o frameshifts ), falta de transcripción o su incapacidad para codificar ARN (como con ARN ribosómico)pseudogenes). El término “pseudogen” fue acuñado en 1977 por Jacq et al. [7]

Debido a que inicialmente se pensó que los pseudogenes eran la última parada para el material genómico que podía eliminarse del genoma,  a menudo se los etiquetaba como ADN basura. No obstante, los pseudogenes contienen historias biológicas y evolutivas dentro de sus secuencias. Esto se debe a la ascendencia compartida de un pseudogen con un gen funcional: de la misma manera que Darwin pensó que dos especies posiblemente tenían un ancestro común compartido seguido de millones de años de divergencia evolutiva, un pseudogen y su gen funcional asociado también comparten un común ancestro y han divergido como entidades genéticas separadas durante millones de años.

Propiedades y características

Los pseudogenes se caracterizan habitualmente por una combinación de homología con un gen conocido y pérdida de alguna funcionalidad. Es decir, aunque cada pseudogen tiene una secuencia de ADN que es similar a algún gen funcional, generalmente no pueden producir productos proteicos finales funcionales.  Los pseudogenes a veces son difíciles de identificar y caracterizar en genomas, ya que los dos requisitos de homología y pérdida de funcionalidad suelen estar implicados mediante alineamientos de secuencia en lugar de ser biológicamente comprobados.

  1. La homología está implícita por la identidad de secuencia entre las secuencias de ADN del pseudogen y el gen parental. Después de alinear las dos secuencias, se calcula el porcentaje de pares de bases idénticos. Una identidad de secuencia alta significa que es muy probable que estas dos secuencias divergieran de una secuencia ancestral común (son homólogas), y altamente improbable que estas dos secuencias hayan evolucionado independientemente (ver evolución convergente ).
  2. La no funcionalidad puede manifestarse de muchas maneras. Normalmente, un gen debe pasar varios pasos para obtener una proteína completamente funcional: la transcripción, el procesamiento previo al ARNm, la traducción y el plegamiento de proteínas son todas partes necesarias de este proceso. Si alguno de estos pasos falla, entonces la secuencia puede considerarse no funcional. En la identificación de pseudogenes de alto rendimiento, las discapacidades identificadas más comúnmente son codones de parada prematuros y cambios de marcos, que casi universalmente impiden la traducción de un producto de proteína funcional.

Los pseudogenes para genes de ARN generalmente son más difíciles de descubrir ya que no necesitan ser traducidos y, por lo tanto, no tienen “marcos de lectura”.

Los pseudogenes pueden complicar los estudios genéticos moleculares. Por ejemplo, la amplificación de un gen por PCR puede amplificar simultáneamente un pseudogen que comparte secuencias similares. Esto se conoce como sesgo de PCR o sesgo de amplificación. Del mismo modo, los pseudogenes a veces se anotan como genes en las secuencias del genoma.

Los pseudogenes procesados ​​a menudo plantean un problema para los programas de predicción genética, a menudo se identifican erróneamente como genes o exones reales. Se ha propuesto que la identificación de pseudogenes procesados ​​puede ayudar a mejorar la precisión de los métodos de predicción genética. 

Recientemente 140 pseudogenes humanos han sido traducidos.  Sin embargo, la función, si la hay, de los productos proteínicos es desconocida.

Tipos y origen

Hay cuatro tipos principales de pseudogenes, todos con distintos mecanismos de origen y características características. Las clasificaciones de los pseudogenes son las siguientes:

Procesado 

220px Pseudogene2jpg - Pseudogenes Tipos y Caracteristicas

Producción de pseudogen procesado

Pseudogenes procesados ​​(o retrotranspuestos ). En eucariotas superiores, particularmente mamíferos, la retrotransposición es un evento bastante común que ha tenido un gran impacto en la composición del genoma. Por ejemplo, en algún lugar entre el 30-44% del genoma humano consiste en elementos repetitivos tales como SINE y LINE (ver retrotransposones ). [12] [13] En el proceso de retrotransposición, una parte del ARNm o la transcripción del hnRNA de un gen se transcribe de forma espontánea inversade vuelta al ADN e insertado en el ADN cromosómico. Aunque los retrotransposones generalmente crean copias de sí mismos, se ha demostrado en un sistema in vitro que también pueden crear copias retrotranspuestas de genes aleatorios. [14] Una vez que estos pseudogenes se insertan de nuevo en el genoma, por lo general contienen una cola poli-A, y por lo general han tenido sus intrones empalmados a cabo ; estas son las características distintivas de los ADNc. Sin embargo, debido a que se derivan de un producto de ARN, los pseudogenes procesados ​​también carecen de los promotores cadena arriba de los genes normales; por lo tanto, se consideran “muertos al llegar”, convirtiéndose en pseudogenes no funcionales inmediatamente después del evento de retrotransposición. [15]Sin embargo, estas inserciones ocasionalmente contribuyen con exones a genes existentes, generalmente a través detranscritos alternativamente empalmados. [16] Otra característica de los pseudogenes procesados ​​es el truncamiento común del extremo 5 ‘con respecto a la secuencia original, que es el resultado del mecanismo de retrotransposición relativamente no procesivo que crea pseudogenes procesados. [17] Los pseudogenes procesados ​​se crean continuamente en primates. [18] Las poblaciones humanas, por ejemplo, tienen conjuntos distintos de pseudogenes procesados ​​en sus individuos. [19]

No procesado 

220px Pseudogene3jpg - Pseudogenes Tipos y Caracteristicas

Una forma en que puede surgir un pseudogen

Pseudogenes no procesados ​​(o duplicados). La duplicación de genes es otro proceso común e importante en la evolución de los genomas. Una copia de un gen funcional puede surgir como resultado de un evento de duplicación de genes provocado por recombinación homólogaen, por ejemplo, secuencias senoidales repetitivas en cromosomas desalineados y posteriormente adquirir mutaciones que hacen que la copia pierda la función del gen original. Los pseudogenes duplicados generalmente tienen todas las mismas características que los genes, incluida una estructura exón – intrón intacta y secuencias reguladoras. La pérdida de la funcionalidad de un gen duplicado generalmente tiene poco efecto en la aptitud de un organismo, ya que una copia funcional intacta todavía existe. De acuerdo con algunos modelos evolutivos, los pseudogenes duplicados compartidos indican la relación evolutiva de los humanos y los otros primates. [20] Si la pseudogenización se debe a la duplicación de genes, por lo general ocurre en los primeros millones de años después de la duplicación del gen, siempre que el gen no haya sido sometido a ninguna presión de selección. [21] La duplicación genética genera redundancia funcionaly normalmente no es ventajoso llevar dos genes idénticos. Las mutaciones que alteran la estructura o la función de cualquiera de los dos genes no son perjudiciales y no se eliminarán a través del proceso de selección. Como resultado, el gen que ha sido mutado gradualmente se convierte en un pseudogen y no se expresará ni funcionará. Este tipo de destino evolutivo se muestra mediante el modelado genéticopoblacional [22] [23] y también mediante el análisis del genoma. [21] [24] Según el contexto evolutivo, estos pseudogenes se eliminarán o se volverán tan distintos de los genes parentales, de modo que ya no serán identificables. Los pseudogenes relativamente jóvenes se pueden reconocer debido a su similitud de secuencia.[25]

Pseudogenes unitarios 

220px Pseudogene4jpg - Pseudogenes Tipos y Caracteristicas

2 formas en que se puede producir un pseugen

Diversas mutaciones (como las mutaciones indeles y sin sentido ) pueden evitar que un gen se transcriba o traduzca normalmente y, por lo tanto, el gen puede volverse menos o no funcional o “desactivado”. Estos son los mismos mecanismos por los cuales los genes no procesados ​​se convierten en pseudogenes, pero la diferencia en este caso es que el gen no se duplicó antes de la pseudogenización. Normalmente, es poco probable que un pseudogen de este tipo se fije en una población, pero varios efectos de la población, como la deriva genética, un cuello de botella en la población o, en algunos casos, la selección natural, puede conducir a la fijación. El ejemplo clásico de un pseudogen unitario es el gen que supuestamente codificó la enzima L-gulono-γ-lactona oxidasa (GULO) en primates. En todos los mamíferos estudiados además de primates (excepto cobayas), GULO ayuda en la biosíntesis de ácido ascórbico (vitamina C), pero existe como un gen deshabilitado (GULOP) en humanos y otros primates. [26] [27] Otro ejemplo más reciente de un gen deshabilitado vincula la desactivación del gen caspasa 12 (a través de una mutación sin sentido ) con la selección positiva en humanos. [28]

Se ha demostrado que los pseudogenes procesados ​​acumulan mutaciones más rápido que los pseudogenes no procesados. 

Pseudo-pseudogenes 

La rápida proliferación de las tecnologías de secuenciación de ADN ha llevado a la identificación de muchos pseudogenes aparentes usando técnicas de predicción genética. Los pseudogenes a menudo se identifican por la aparición de un codón de terminación prematuroen una secuencia de ARNm predicha, lo que, en teoría, evitaría la síntesis ( traducción ) del producto de proteína normal del gen original. Se han recibido algunos informes de lectura traslacional de dichos codones de parada prematura en mamíferos, tal como se revisó en la ” Lectura traslacional “.”sección del artículo del codón de parada. Como se aludió en la figura anterior, una pequeña cantidad del producto proteico de dicha lectura aún puede ser reconocible y funcionar en algún nivel. De ser así, el pseudogen puede estar sujeto a selección natural. haber sucedido durante la evolución de las especies de Drosophila, como se describe a continuación.

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Drosophila melanogaster

En 2016 se informó que 4 pseudogenes predichos en múltiples especies de Drosophila en realidad codifican proteínas con funciones biológicamente importantes, [29] “lo que sugiere que tales ‘pseudo-pseudogenes’ podrían representar un fenómeno generalizado”. Por ejemplo, la proteína funcional (un receptor olfativo ) se encuentra solo en las neuronas. Este hallazgo de genes biológicamente funcionales específicos de tejido que podrían haberse descartado como pseudogenes mediante análisis in silico complica el análisis de los datos de secuencia. A partir de 2012, parece que hay aproximadamente 12,000-14,000 pseudogenes en el genoma humano, [30]casi comparable al valor aproximado de 20,000 genes que se cita frecuentemente en nuestro genoma. El trabajo actual también puede ayudar a explicar por qué somos capaces de vivir con 20 a 100 mutaciones putativas de pérdida de función homocigota en nuestros genomas. [31]

A través del reanálisis de más de 50 millones de péptidos generados a partir del proteoma humano y separados por espectrometría de masas, ahora (2016) parece que hay al menos 19,262 proteínas humanas producidas a partir de 16,271 genes o grupos de genes. A partir de este análisis, se identificaron 8 nuevos genes que codifican proteínas que anteriormente se consideraban pseudogenes.

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